*注射肉毒素療效差甚至無效被稱之為肉毒素“原發(fā)性抵抗”。由于神經(jīng)突觸末梢的再生會產(chǎn)生新的乙酰膽堿， 導(dǎo)致肉毒毒素的效應(yīng)在治療后 3～6 個(gè)月消失。因此肉毒毒素只能暫時(shí)緩解癥狀，若需維持療效需重復(fù)注射。部分受試者*注射肉毒毒素有效，但第二次或后續(xù)的重 復(fù)注射部分甚至*無效被稱之為肉毒毒素“繼發(fā)性抵抗”。

　　肉毒毒素本質(zhì)是蛋白質(zhì)，理論上注入人體可產(chǎn)生抗體，重復(fù)注射可導(dǎo)致療效不佳。

　　1 原發(fā)性抵抗

　　研究發(fā)現(xiàn)影響原發(fā)性抵抗的因素包括：不明確的 診斷、不正確的目標(biāo)肌肉選擇、藥物劑量不足、藥效降 低(儲存運(yùn)輸不當(dāng))。另外，可能還包括抗體形成(已 存在抗體或幼年時(shí)期肉毒毒素慢性暴露)、 毒素間交 叉反應(yīng)(如破傷風(fēng)毒素)、受體異常。

　　1.1 中和抗體形成

　　Stephan 等認(rèn)為類似幼年時(shí)期無癥狀的病菌攜 帶而產(chǎn)生的無癥狀免疫可誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致隨后的 肉毒毒素抵抗。另外，曾經(jīng)接種過肉毒毒素疫苗的人 (如美國軍人)體內(nèi)可形成抗體，對肉毒毒素治療可能 不會產(chǎn)生反應(yīng)。也有學(xué)者認(rèn)為 A 型肉毒毒素對人類是一種弱抗原，導(dǎo)致肉毒毒素抵抗的幾率較小。

　　1.2 疾病相關(guān)因素(病因、診斷、病情程度/變化)

　　Albanese 等在肉毒毒素治療頸肌張力障礙專家共識(2015 年)中將未從*治療中獲益的患者稱為原發(fā)性抵抗，認(rèn)為出現(xiàn)該情況時(shí)，醫(yī)生應(yīng)首先應(yīng)明確 診斷及查找病因。另外，病情的嚴(yán)重程度或病情變化對 初次注射療效有一定影響。Lacout 等[8]對神經(jīng)源性逼尿 肌過度活動患者原發(fā)性抵抗的原因進(jìn)行單因素分析， 發(fā)現(xiàn)尿路癥狀持續(xù)時(shí)間是產(chǎn)生原發(fā)性抵抗的影響因 素。

　　注射技術(shù)(劑量及目標(biāo)肌肉的選擇) 專家共識指出，在診斷明確的基礎(chǔ)上考慮的主要 影響因素是劑量不足或目標(biāo)肌肉選擇錯誤，劑量不足與不恰當(dāng)?shù)哪繕?biāo)肌肉選擇常伴隨發(fā)生。Jinnah 等對 35 例原發(fā)性抵抗患者的原因進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)其中 14 例原發(fā)性抵抗患者主要由注射劑量不足導(dǎo)致，另有 13 例患者則因目標(biāo)肌肉選擇不當(dāng)導(dǎo)致療效不佳。Doherty 等對出現(xiàn)原發(fā)性抵抗的逼尿肌過度活動患者將 A 型 肉毒毒素劑量從 100 U 增加至 200U， 且改變注射部 位(包括膀胱三角區(qū)在內(nèi))明顯改善了臨床療效。值得 注意的是，在注射劑量選擇時(shí)，還應(yīng)評估不同 A 型肉 毒毒素藥物(Dysport、Botox)或 A、B 型肉毒毒素之間的 效價(jià)， 正確進(jìn)行劑量換算有利于減少肉毒素毒抵抗發(fā) 生幾率。除上述因素外， 由于存儲或運(yùn)輸不當(dāng)所致的藥效 降低也是原發(fā)性抵抗影響因素之一， 相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較 少。綜上，肉毒毒素原發(fā)性抵抗受多因素影響，需多方 面分析考慮，臨床治療前需制定個(gè)性化、綜合性的評估 和規(guī)劃治療方案以減少其發(fā)生率。

　　2 繼發(fā)性抵抗

　　繼發(fā)性抵抗產(chǎn)生的因素與原發(fā)性抵抗類似， 主要 包括“免疫原性、主觀因素及藥品因素”三大類。

　　2.1 免疫原性

　　肉毒毒素的本質(zhì)是蛋白質(zhì)，重復(fù)注射外來蛋白質(zhì)會 激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，也可能增加抗體形成的風(fēng)險(xiǎn)， 中和抗體的形成被認(rèn)為是產(chǎn)生肉毒素抵抗的重要原因 之一。2000 年，Dressler*報(bào)告了肉毒素治療 Meige 綜合征眼瞼痙攣的繼發(fā)性抵抗患者，分析中和抗體的產(chǎn) 生是重要因素。另外，有學(xué)者通過對繼發(fā)性抵抗患者進(jìn) 行抗體檢測證實(shí)了血清抗體的存在。然而， 中和抗體的產(chǎn)生與繼發(fā)性抵抗之間并沒有 必然關(guān)系，許多肉毒毒素抵抗的患者體內(nèi)并不能檢 測到中和抗體。Fabbri 等對包括 8525 例患者在 內(nèi)的 61 項(xiàng)研究進(jìn)行回顧性分析，繼發(fā)性抵抗患者中和 抗體發(fā)生率為 53.5%。其中，肌張力障礙患者抗體發(fā)生 率很高，約為 20%，表明接近一半的繼發(fā)性抵抗患者 體內(nèi)沒有產(chǎn)生中和抗體。Naumann 等的 Meta 分析結(jié) 果提示肉毒毒素抵抗患者中僅有 3 名抗體陽性。實(shí)際上，中和抗體的發(fā)生率并不高。Yablon 等2007 年通過對肉毒素治療腦卒中后四肢痙攣的數(shù)據(jù) 進(jìn)行分析(包含 191 名患者血清樣本)，終的抗體檢測結(jié)果顯示陽性率為 1/191。Mohammadi 等在對 207 例 A 型肉毒毒素治療痙攣性斜頸患者長達(dá) 14 年的隨 訪觀察，僅監(jiān)測到不足 2%患者產(chǎn)生了中和抗體，證實(shí)A 型肉毒毒素治療的長期有效性和安全性。肉毒毒素不論是在面部美學(xué)還是肌張力增高性疾 病的應(yīng)用中，其中和抗體發(fā)生率均不高?？紤]到目前抗 體檢測技術(shù)靈敏性與敏感性方面的局限性，抗體陽性 檢測率可能不*準(zhǔn)確，很難評估其確切影響。因 此，當(dāng)治療中出現(xiàn)繼發(fā)性抵抗，在排除其他因素之前 不應(yīng)單一認(rèn)為是中和抗體的影響。除了中和抗體的形成因素， 部分學(xué)者認(rèn)為患者 自身的免疫異常(如免疫系統(tǒng)高反應(yīng)性)和遺傳易感 因素對產(chǎn)生肉毒毒素抵抗也存在一定影響。

　　2.2 藥品抗原性

　　與傳統(tǒng)的A型肉毒毒素藥物相比， 新型A 型肉毒毒素(Xeomin)擁有相對低的抗原性，被認(rèn)為產(chǎn)生 抗體致肉毒毒素抵抗的可能性較小，甚至可以改善那 些對傳統(tǒng)肉毒毒素已產(chǎn)生抵抗者的臨床療效，且具有長期有效性。這并不能表明新型A型肉毒毒素*不會出現(xiàn)肉毒毒素抵抗。盡管如此，藥物抗原性在治療決策中仍需加以考慮]。

　　2.3 人為主觀因素

　　2.3.1 注射劑量

　　劑量不足：Rzany 等在關(guān)于 A 型肉毒毒素美學(xué)應(yīng)用專家共識中提出，在肉毒毒素的 美學(xué)應(yīng)用中，中和抗體的發(fā)生并不是導(dǎo)致原發(fā)或繼發(fā) 性肉毒毒素抵抗的常見原因，常見原因是相對劑量不足。一般來說，對A型肉毒毒素很少發(fā)生肉毒毒素抵抗，在*無效的情況下，劑量不足就是首要考慮的因素。

　　累積注射劑量：有學(xué)者對 4 例接 受 A 型肉毒毒素面部除皺后發(fā)生繼發(fā)性抵抗的患者 進(jìn)行回顧性研究，確認(rèn)誘發(fā)繼發(fā)性抵抗的危險(xiǎn)因素包括追加注射(2 例)。對已發(fā)生抵抗的患者，大量的補(bǔ)充 注射可能會一定程度上會增加抗體形成的風(fēng)險(xiǎn)。這 可能和累積的注射劑量有關(guān)。

　　2.3.2 注射部位或技術(shù)差異

　　不正確的注射位點(diǎn)往 往是導(dǎo)致肉毒毒素抵抗的原因之一。Sternick 和 Pitanguy報(bào)告5例肉毒毒素注射治療額紋患者因?yàn)槎ㄎ徊粶?zhǔn)確導(dǎo)致肉毒毒素抵抗。臨床工作者在必要時(shí)可借助肌電圖或超聲引導(dǎo)來選擇目標(biāo)肌肉并加以調(diào) 整劑量。對于運(yùn)動障礙的患者，若注射部位過多也可 能導(dǎo)致肉毒毒素抵抗。另外，注射方法選擇錯誤同樣 影響患者對肉毒素的反應(yīng)，關(guān)于逼尿肌過度活動患者一項(xiàng) RCT 發(fā)現(xiàn)皮下注射比導(dǎo)管內(nèi)注射效果更佳。

　　2.3.3 注射間隔時(shí)間

　　有學(xué)者報(bào)告注射間隔短是肉毒素抵抗重要因素之一。注射間隔時(shí)間越短，出現(xiàn)肉 毒毒素抵抗的可能性越大。但也存在部分患者在初次治療后的 2～4 周行再注射仍有治療反應(yīng)。注射間 隔對繼發(fā)性抵抗的具體影響仍需臨床進(jìn)一步研究。

　　2.4 疾病因素(病情程度/變化)

　　繼發(fā)性抵抗可能與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。在肉毒毒素治療不寧腿綜合征療效顯著的前提下，Gho-rayeb 和 Burbaud發(fā)現(xiàn)雙腿受影響嚴(yán)重的部位進(jìn)行肉毒素注射后癥狀并沒有得到緩解。另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)性逼尿肌過動癥的肉毒毒素抵抗患者均 有復(fù)發(fā)性尿路感染史。另外，注射部位存在的解剖異常也可導(dǎo)致繼發(fā)性抵抗， 如肉毒素注射治療痙攣性發(fā) 聲困難患者由于存在聲帶錯位致治療失敗。因此，在肉毒毒素治療前應(yīng)盡可能熟知患者病情， 必要時(shí)可借助輔助技術(shù)等進(jìn)一步明確診斷。

　　2.5 年齡、性別

　　一般認(rèn)為年齡和性別不屬于獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。2017年Lerner 等對 201 例接受環(huán)甲肌肉毒毒素注 射治療至少 5 年的內(nèi)收肌痙攣型發(fā)音困難患者進(jìn)行回 顧性研究，認(rèn)為女性患者中可能存在更多的中和抗體 形成。另一項(xiàng)肉毒毒素治療女性難治性逼尿肌過動癥 的分析結(jié)果顯示年齡較大、體質(zhì)指數(shù)(BMI)較高的女性出現(xiàn)肉毒毒素抵抗的幾率更高。目前還缺乏更多 相關(guān)研究明確年齡、性別的影響。肉毒毒素抵抗的病因尚未*明確。從文獻(xiàn)回顧來 看，多數(shù)情況下，我們可以通過改進(jìn)主觀影響因素來使 患者在肉毒毒素治療中受益。另外，由于抗體檢測技術(shù) 的局限性及不同檢測方法間的靈敏性差異，中和抗體對 肉毒毒素抵抗的確切影響還有待進(jìn)一步研究。在今后 的臨床工作中，術(shù)前應(yīng)明確診斷仔細(xì)評估，為患者制 定個(gè)性化、綜合化的治療方案。將來或許可以利用表達(dá)單域重鏈抗體(VHHs)的紅細(xì)胞工程在不誘導(dǎo)抑制性 免疫反應(yīng)的情況下提供對肉毒毒素的長期預(yù)防保護(hù)， 延長半衰期，使肉毒素療效至大化。